Altogether, these results allowed the identification in dogs of GDNF as a relevant candidate for human HSAN and insensitivity to pain, but also shed light on the regulation of GDNF transcription. We thus performed gel shift assays (EMSA) that reveal that the canine variant significantly alters the binding of regulatory elements.

Quantitative RT-PCR of dorsal root ganglia RNAs of affected dogs showed a significant decrease of both GDNF mRNA and GDNF-AS expression levels (respectively 60% and 80%), as compared to unaffected dogs. Using human comparative genomic analysis, we observed that the canine variant maps onto an enhancer element. This variant, located 90 kb upstream of the GDNF gene, a highly relevant neurotrophic factor candidate gene, lies in a long intergenic non-coding RNAs (lincRNA), GDNF-AS. Only one variant perfectly segregated with the expected recessive inheritance in 300 sporting dogs of known clinical status, while it was never present in 900 unaffected dogs from 130 other breeds. Targeted high-throughput sequencing of this locus in 4 affected and 4 unaffected dogs identified 478 variants. Through a Genome Wide Association Study (GWAS) with 24 affected and 30 unaffected sporting dogs using the Canine HD 170K SNP array (Illumina), we identified a 1.8 Mb homozygous locus on canine chromosome 4 (adj. Clinical signs appear in young puppies and consist of acral analgesia, with or without sudden intense licking, biting and severe self-mutilation of the feet, whereas proprioception, motor abilities and spinal reflexes remain intact. Strikingly, several sporting dog breeds are particularly affected by such neuropathies.

Human Hereditary Sensory Autonomic Neuropathies (HSANs) are characterized by insensitivity to pain, sometimes combined with self-mutilation. Il effectue actuellement un post-doc sur le même modèle canin au National Institute of Health (USA).

Son travail ouvre la voie à de futures recherches chez l'homme pour des patients atteints d'insensibilité à la douleur. Jocelyn Plassais a identifié plusieurs mutations responsables de maladies héréditaires sévères chez le chien, notamment une mutation responsable d'une sévère forme de neuropathie qui fait l'objet de l'article primé. En effet, les races canines sont prédisposées pour développer de manière spontanée, des maladies qui peuvent trouver leur homologue chez l'Homme, tels que des cancers ou des maladies neurologiques. L'objectif de sa thèse était d'utiliser le modèle canin afin d'identifier de nouveaux gènes impliqués dans des maladies héréditaires communes à l'homme et au chien. Agé de 31 ans, Jocelyn Plassais a suivi un parcours pluridisciplinaire avec une licence de Biologie des Organismes obtenue à l'Université de Rennes 1, un master en Comportements Animal et Humain obtenu à l'Université de Paris 13, et une thèse dans le domaine de la Génétique, au sein de l'équipe du Docteur Catherine André à l'Institut de Génétique et Développement de Rennes.

Pommie avrils